Sal Paradise en zijn aan alcohol, seks, drugs en muziek verslaafde vriend Dean Moriarty, reizen liftend of in gestolen auto's kriskras door de Verenigde Staten. Hun levenswijze is anti-intellectueel, zonder binding en zonder moraal en ze zetten zich af tegen de gevestigde normen en waarden: ze kiezen voor een ongeremd en onaangepast bestaan.