Twee Californische landarbeiders, van wie de een imbeciel en volkomen afhankelijk van zijn vriend is, vinden werk op een ranch. Onder de steeds moeilijker wordende omstandigheden berooft de imbeciel ongewild iemand van het leven.

Tijdens de crisis van de jaren dertig van de vorige eeuw proberen de dagloners George en Lennie het hoofd boven water te houden. Op het platteland van de Verenigde Staten trekken zij van farm naar farm, maar elke keer zorgt de zwakzinnige Lennie voor problemen die George moet oplossen. Op de volgende ranch lijkt alles goed te gaan, maar Curley, de zoon van de baas, is nogal opvliegend van aard. En bovendien kan Lennie zijn ogen niet van Curley´s vrouw afhouden.